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Nacido en La Puebla de Montalbán, Toledo, hacia 1470, vino al mundo en una familia acomodada de conversos con antepasados judíos. En torno a 1488 se trasladó a Salamanca, donde estudió varios años hasta lograr el título de Bachiller en Leyes. Como era costumbre en la época, los tres primeros años se cursaban obligatoriamente en la Facultad de Artes, donde entraría en contacto con el latín, el griego, filosofía y los clásicos grecorromanos.
Precisamente durante estos años de estudiantes se cree que redactó los últimos quince actos de su única obra conocida. La primera edición de la misma se publicó en 1499 con el título Comedia de Calisto y Melibea y constaba de dieciséis actos. Más tarde se ampliarían a veintiuno en la edición de 1502 y cambiaría de título por el de Tragicomedia de Calisto y Melibea.
La obra, de estructura teatral y escrita para ser leída en voz alta, fue todo un éxito desde un principio. Se calcula que, de 1499 a 1634, se publicaron ciento nueve ediciones en castellano, no solo en España sino también en otros países europeos, donde se tradujo a diversas lenguas.
Fernando de Rojas se instaló en Talavera de la Reina, Toledo, tras acabar sus estudios universitarios y ejerció como abogado. Incluso se sabe que llegó a ser alcalde de la localidad alrededor de 1538. Allí se casó con Leonor Álvarez de Montalbán, también hija de conversos, con quien tuvo siete hijos que alcanzaron la madurez.
Murió en abril de 1541 y fue enterrado en el convento de la Madre de Dios de Talavera, aunque en los años 80 sus restos fueron trasladados a la Colegiata de Santa María la Mayor de la localidad toledana.
